Badania genetyczne

Nomenklatura wariantów wg Human Genome Variation Society (HGVS) v.15.11. Numeracja eksonów zgodna z sekwencją referencyjną HGMD oraz z sekwencją genomową hg38.
Klasyfikacja patogenności wariantów wg. American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).
Warianty patogenne zidentyfikowane w NGS są potwierdzane metodą Sangera.

Zakrzepica żył głębokich

Zakrzepica żył głębokich powstaje w wyniku współdziałania niekorzystnych czynników środowiskowych oraz genetycznych i dotyka średnio jedną na tysiąc osób.

Typowym objawem zakrzepicy żył głębokich jest ból oraz obrzęk kończyn. Czasem towarzyszy mu zaczerwienienie lub zasinienie objętych chorobą obszarów. Obecność choroby zakrzepowo-zatorowej lub predyspozycji do niej wpływa na podwyższenie ryzyka wystąpienia zatorów płucnych, udaru, zawału serca oraz samoistnych poronień.

Szacuje się, że 20-30% przypadków choroby zakrzepowo-zatorowej związane jest z występowaniem genetycznej predyspozycji do jej rozwoju. Główne przyczyny genetyczne choroby to nosicielstwo wariantu typu Leiden genu czynnika V układu krzepnięcia krwi (gen F5, mutacja p.Arg534Gln) lub wariantu genu protrombiny (gen F2, mutacja c.*97G>A). Inne znane predyspozycje to wrodzone niedobory inhibitorów krzepnięcia krwi (antytrombiny, białka C lub białka S) oraz wrodzona hiperhomocysteinemia (związana np. z mutacjami genu MTHFR). W rodzinnie występującej zakrzepicy mutacja Leiden czynnika V i mutacja genu protrombiny identyfikowane są w około 60% przypadków.

Kiedy wskazane jest wykonanie badania genetycznego:

• Jeśli u pacjenta lub w jego rodzinie wystąpiły zaburzenia zatorowo-zakrzepowe
• Epizod zatorowości płucnej lub udaru mózgu w młodym wieku
• Przed podjęciem decyzji o stosowaniu hormonalnej antykoncepcji
• Przed wdrożeniem hormonalnej terapii zastępczej
• W przypadku martwego urodzenia lub poronienia płodu bez wad rozwojowych po pierwszym trymestrze ciąży.
• U osób dotychczas zdrowych, które są narażone na dodatkowe środowiskowe czynniki ryzyka, np. operacja i unieruchomienie, choroba nowotworowa, niewydolność krążenia, miażdżyca zarostowa tętnic, palenie, cukrzyca, otyłość czy hipercholesterolemia a także stany fizjologiczne, jak ciąża, połóg czy wiek >60 lat.

Po stwierdzeniu występowania predyspozycji genetycznej do choroby zakrzepowo-zatorowej zaleca się wykonanie badań dla wykrytej predyspozycji wśród krewnych Pacjenta.

Proponujemy optymalny zestaw badań genetycznych obejmujący oznaczenie 4 wariantów genetycznych w 3 genach związanych z ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i hiperhomocysteinemii (kod badania F5-4). Pozostałe badania z tej grupy dotyczą pojedynczych genów związanych z nadkrzepliwością i dedykowane są raczej dla osób, które znają już istniejące predyspozycje genetyczne w rodzinie.

Minimalny zakres badania genetycznego w diagnostyce predyspozycji do zakrzepicy powinien objąć identyfikację mutacji typu Leiden genu czynnika V (kod badania F5-1).

Wyniki badań genetycznych stanowią bezpośrednią informację o ryzyku wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Będzie to wskazaniem do konsultacji z lekarzem i podjęcia, w zależności od sytuacji Pacjenta, odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego, doboru bezpiecznej antykoncepcji czy właściwych leków łagodzących objawy menopauzy. Raz wykonane badanie genetyczne dostarcza informacji na całe życie i w razie potrzeby, umożliwia podjęcie właściwych decyzji dotyczących profilaktyki i łagodzenia skutków choroby.

Epidemiologia ryzyka genetycznego choroby zakrzepowo-zatorowej:

Trombofilia wrodzona (dziedziczna choroba zakrzepowo-zatorowa) jest dziedziczona głównie w sposób autosomalny dominujący, dlatego często obserwuje się jej rodzinne występowanie. Najczęstszą przyczyną dziedzicznej choroby zakrzepowo-zatorowej jest mutacja typu Leiden (p.Arg534Gln, R506Q) w genie F5, prowadząca do niewrażliwości czynnika V układu krzepnięcia na inaktywację przez białko C. W konsekwencji białkowy czynnik V ma podwyższoną aktywność i może powodować zwiększone ryzyko powstania zmian zakrzepowo-zatorowych w organizmie.

Częstość występowania mutacji typu Leiden w genie czynnika V w populacji polskiej szacuje się na 5% (1-7% w populacji rasy białej, u osób rasy czarnej oraz azjatyckiej jest bardzo rzadko spotykana).

Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej u osób, u których stwierdzono obecność mutacji w układzie heterozygotycznym (p.Arg534Gln/-) jest 3-8-krotnie wyższe, niż dla populacji ogólnej. Natomiast u osób, u których stwierdzono obecność mutacji w układzie homozygotycznym (p.Arg534Gln/p.Arg534Gln) ryzyko rozwoju zakrzepicy żylnej jest nawet 80-krotnie wyższe od ryzyka populacyjnego. Ryzyko to dodatkowo rośnie u kobiet w przypadku stosowania hormonalnej doustnej antykoncepcji lub terapii zastępczej – dla Pacjentek homozygot p.Arg534Gln/p.Arg534Gln stosujących leczenie tego typu ryzyko jest ponad stukrotnie wyższe! Drugą co do częstości występowania genetyczną przyczyną choroby zakrzepowo-zatorowej jest mutacja c.*97G>A (20210G>A, G20210A) w genie F2. Obecność mutacji prowadzi do zwiększenia poziomu białka protrombiny (prekursora trombiny) w osoczu a w konsekwencji do stanu podwyższonej krzepliwości krwi.

Częstość występowania mutacji w populacji szacuje się na 0,7-6,5% w populacji ogólnej, natomiast dla rasy białej, w tym populacji polskiej, wynosi ona 2-3%.

Obecność mutacji c.*97G>A w układzie heterozygotycznym korelowana jest z 2-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia choroby zatorowo-zakrzepowej, a przy stosowaniu terapii hormonalnej ryzyko wzrasta 16-krotnie w porównaniu z populacją ogólną.

Oprócz trombofilii, mutacje p.Arg534Gln i c.*97G>A korelowane są z predyspozycją genetyczną do podwyższonego ryzyka zawału serca, udaru mózgu oraz do występowania poronień nawracających.

 

Statystyki dla grupy 1.000 kobiet

Pacjent	Ryzyko zakrzepicy żył
Przeciętna osoba rasy białej	1
Osoba stosująca antykoncepcję hormonalną	4
Heterozygota dla mutacji Leiden (F5)	5-7
Heterozygota dla mutacji Leiden (F5) stosująca antykoncepcję hormonalną	30-35
Homozygota dla mutacji Leiden (F5)	80
Homozygota dla mutacji Leiden (F5) stosująca antykoncepcję hormonalną	>100
Heterozygota dla wariantu protrombiny (F2)	3
Homozygota dla wariantu protrombiny (F2)	nieznane ryzyko rozwoju zakrzepicy tętniczej
Heterozygota dla wariantu protrombiny (F2) stosująca antykoncepcję hormonalną	16
Wrodzona Hiperhomocysteinemia związana z mutacjami genu MTHFR	2-4
Heterozygota z mutacją w genie F5 wraz zrodzona hiperhomocysteinemia związana z mutacjami genu MTHFR	20

zródło: University of Illionois - Carle Cancer Center

Heterozygota – osoba (w tym przypadku kobieta), która jest nosicielem mutacji w jednej kopii genu.

Homozygota – osoba (w tym przypadku kobieta), która jest nosicielem mutacji w obu kopiach genu.